薬作り職人のブログ

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細胞の外から中にどうやって情報が伝わるかー2012年度ノーベル化学賞 はてなブックマーク - 細胞の外から中にどうやって情報が伝わるかー2012年度ノーベル化学賞

本日、2012年度ノーベル化学賞の受賞者が発表されました。受賞したのは、米デューク大学のロバート・レフコウィッツ教授と、米スタンフォード大のブライアン・コビルカ教授の二人です。

 

受賞内容は「Gタンパク質共役型受容体の研究」。「Gタンパク質共役型受容体の研究」の研究を通じて、細胞外から細胞内への情報伝達がどのように行われるかを解明した功績が評価されての受賞です。

 

体の中の細胞は、ホルモン、神経伝達物質などの様々な物質によって機能調節を受けます。これは、細胞の外からの命令が細胞内に伝わった結果、細胞機能に関わる仕組みのスイッチが入る(もしくは切れる)ことを意味します。レフコウィッツ教授とコビルカ教授は、このスイッチの構成要素であるGタンパク質共役型受容体の正体を突き詰め、どのようにしてスイッチの切替が行われているのかを解明したのです。

 

彼らが注目したのは、アドレナリンという生体内ホルモンでした。アドレナリンを動物に投与すると、心臓の収縮力増加が起こります。これは、細胞外のアドレナリンが心臓の細胞表面の「何か」に作用し、心臓の細胞内の機能をコントロールしているからだと考えられます。この「何か」は、薬理学の世界では「受容体」という概念として存在していました。彼らが取り組んでいた受容体はβアドレナリン受容体とよばれていましたが、実際にそれがモノとして実在するのか、実在するとしたらどのような分子なのかは確認されていませんでした。

 

レフコウィッツ教授は、まず受容体が細胞表面に存在することを受容体結合試験という方法で示しました。アドレナリンと同じ作用を示す化合物に放射性同位元素(ラジオアイソトープ)で目印を付け、細胞の表面に目印をつけた化合物が存在することを示したのです。概念としての受容体が、この結果で一歩「モノ」に近づきました。

 

次に、レフコウィッツ教授が取り組んだのは、受容体から細胞内に情報を伝える仕組みです。アドレナリンを細胞に作用させると、細胞内でサイクリックAMPという物質の量が増えます。サイクリックAMPは細胞表面のアデニル酸シクラーゼという酵素によって作られます。したがって、βアドレナリン受容体とアデニル酸シクラーゼが、どのような仕組みで結び付けられているのかが問題となります。

 

レフコウィッツ教授は、Gタンパク質というタンパク質がβアドレナリン受容体とアデニル酸シクラーゼの仲立ちをしているというモデル( ternary complex model)を考案しました。このモデルでは、βアドレナリン受容体にアドレナリンが結合すると、βアドレナリン受容体受容体の構造が変化して、Gタンパク質と相互作用できるようになります。βアドレナリン受容体との相互作用によってGタンパク質は活性化し、アデニル酸シクラーゼを活性させてサイクリックAMPを増加させます。様々な実験事実は、このモデルを支持するものでした。βアドレナリン受容体のように、Gタンパク質と相互作用することにより細胞内に情報を伝える受容体は、Gタンパク質共役受容体(G protein-coupled receptor; GPCR)とよばれることとなりました。

 

GPCR cycle 

ternary complex model(Wikipwdia "G protein-coupled receptor")

 

次のステップは、βアドレナリン受容体を「モノ」として確認する作業でした。レフコウィッツ教授はβアドレナリン受容体を「タンパク質」として単離することに成功しました。単離されたタンパク質のアミノ酸配列を元に、レフコウィッツ教授とコビルカ教授はβアドレナリン受容体の遺伝子配列を決定しました。この段階で、βアドレナリン受容体はモノとして確認されたことになります。

 

このようにして確認されたモノとしてのβアドレナリン受容体は、アミノ酸がつながった紐が7回細胞膜を貫通する「7回膜貫通型」という特徴を持つことがわかりました。そして、それまでに見つかっていたGPCRに関しても、この「7回膜貫通型」という特徴を共通して持つとこがわかりました。このことから、この構造(を構成する遺伝子配列)を釣り針とすることで、他のGPCRを発見することができるようになりました。

 

GPCR in membrane 

GPCRの7回膜貫通型構造の模式図(Wikipwdia "G protein-coupled receptor")

 

IUPHAR DATABASE | G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR LIST

GPCRのリスト(国際薬理学連合)

 

そして、GPCRのモノとしての実体を、「形」という形で明確にしてくれたのが、コビルカ教授です。コビルカ教授は、X線構造解析という方法で、βアドレナリン受容体の形、βアドレナリン受容体とGタンパク質の相互作用の形を調べました。この研究は非常に難しいものだったのですが、コビルカ教授はβアドレナリン受容体の姿を2007年に明らかにしました。そして、2011年には、βアドレナリン受容体とGタンパク質とが相互作用する姿(β2アドレナリン受容体とGタンパク質の複合体)を明らかにしました。概念としての受容体、Gタンパク、ternary complex modelが、実体ある形として確認されたのです。

 

Beta2Receptor with Gs

β2アドレナリン受容体とGタンパク質の複合体

(Wikipwdia "G protein-coupled receptor")

 

このように、βアドレナリン受容体についての一連の研究から、レフコウィッツ教授とコビルカ教授は「細胞の外から中へ情報がどのように伝わるのか」という仕組みの一端を解明しました。「細胞の外から中への情報伝達を制御する」というのは、そのまま医薬品としての働きにつながります。レフコウィッツ教授とコビルカ教授の研究は、医薬品の作用メカニズムの解明に大きな役割を果たし、これからの医薬品開発にも大きな影響を与える偉大な仕事です。

 

最後に、GPCRを標的とする医薬品の一例をお示しします(日本での商品名)。これらに続く、GPCRを標的とした薬剤が開発されることを期待したいと思います。

 

ホクナリン(喘息)、モルヒネ(鎮痛薬)、イミグラン(偏頭痛)、ナウゼリン(吐き気止め)、アレジオン(アレルギー)、ガスター(胃潰瘍)、ブロプレス(高血圧)、インデラル(高血圧)、ミニプレス(高血圧)、メトリジン(低血圧)、レミッチ(かゆみ)、ベシケア(頻尿)、ハルナール(前立腺肥大症)、ミニリンメルト(夜尿症)、レキップ(パーキンソン病)、イムセラ(多発性硬化症)、ロゼレム(睡眠薬)、セレネース(統合失調症)、オパルモン(血流改善)、レスキュラ(緑内障)、ブスコパン(鎮痙薬)、リュープリン(前立腺がん)、HCG(排卵誘発剤)、ウテメリン(早産防止)、、

 

 

 


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[ 2012/10/11 00:17 ] 薬の話 | TB(-) | CM(-)

効果が出ないリスクは、怖い。 はてなブックマーク - 効果が出ないリスクは、怖い。

薬作りの世界にはいろいろなリスクがあります。

 

中でも、薬作りの成否に関わるリスクは、「副作用のリスク」と「効果が出ないリスク」です。これらのリスクは、事前に予想できないことも多く、避けることはなかなか出来ません。そのため、「リスクが実現したらどうするか」という考え方をすることになります。

 

副作用のリスクの場合は、薬の効果が伴っていれば、「薬の効果と副作用を天秤にかける」という方法で、開発を続けることもできます(もちろん、それだけの比較をするに値する優れた効果がでなくてはいけませんし、副作用が出来るだけでない使い方、もしくは副作用に対応できる状況は、工夫して見つけていかなくてはいけません)。

 

逆に、「効果が出ない」ときはどうしようもありません。「効果が出ない薬」は、薬じゃない得体のしれない物質です。臨床試験で「効果が出ない」とわかったものを、患者さんにそのまま飲んでもらうわけには行きません。余程のことがない限り、速やかに開発は止まります。

 

だから、副作用のリスクよりも、効果が出ないリスク、のほうが怖かったりします。副作用が出た場合は、とりあえず「副作用」という情報があるからこそ作戦を立てることができ、対応のし甲斐がある。一方、効果が出ないときは、何も情報がないので手も足も出ない事が多い、という感じですね。

 


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[ 2012/07/30 22:59 ] 薬の話 | TB(-) | CM(-)

かゆみとアトピー性皮膚炎。 はてなブックマーク - かゆみとアトピー性皮膚炎。

庭仕事してると、蚊にされるようになりました。しばらく経つと、刺されたところが痒くてたまりません。で、たまらずに掻いてしまうと余計に痒くなります。掻けば掻くほど、刺されたあとの水ぶくれは大きくなるし、そこがまた痛痒くなるし、、虫さされのスプレー塗ればいいんですけど、面倒なので我慢してます。

 

蚊に刺された程度であればいいのですが、皮膚の病気では、痒いところを掻くと余計痒くなるという状況は、病状を悪化させる原因となります。アトピー性皮膚炎では、痒いところを書くことで皮膚に傷がついてしまい(掻爬といいます)、その傷から皮膚炎が悪化します。すると、さらに痒くなって、そこを掻いてしまって、更に症状がひどくなる。これが「かゆみがもたらす悪循環」です。

 

かゆみの原因として知られてるのは、ヒスタミンという物質です。皮膚にいるマスト細胞という細胞から放出されるヒスタミンは、かゆみを起こす神経を活性化させます。蚊に刺された時に塗るような、普通の塗り薬には、抗ヒスタミン薬というヒスタミンの作用を抑制する薬が含まれます(炎症を抑える薬も含まれています)。

 

そして、ヒスタミンを介さないかゆみも存在します。この痛みは、アトピー性皮膚炎のかゆみで問題になってきます。アトピー性皮膚炎では、抗ヒスタミン薬が効果を示さない例が沢山あります。このような状態では、ヒスタミンを介さないかゆみが起こっています。

 

抗ヒスタミン薬が効果を示さないアトピー性皮膚炎の治療には、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤(タクロリムス)などの塗り薬が用いられます。は、アトピー性皮膚炎の原因である炎症を抑制する作用をしめしますが、炎症が十分抑制できないと、かゆみはしぶとく残ります。すると、痒いところを掻く→掻いたところの炎症がひどくなる→更に痒くなる、というかゆみの悪循環が発動するのです。

 

以上のことから、かゆみを止める新薬を作れれば、かゆみがもたらす悪循環をとめ、アトピー性皮膚炎の治りが早くできる、というストーリーが考えられます。ただ、ヒスタミンを介さないかゆみを起こす原因物質については、未だよくわかっておらず、原因物質を標的とした新薬開発(原因物質を減らす薬剤どか)は進んでいません。

 

また、「かゆみを伝える神経」や「かゆみを知覚する脳の働き」を抑える薬というアプローチもされています。とはいっても、「動物が感じるかゆみってどうやって評価するの?」「動物がポリポリ書く行動って、ヒトが感じてるかゆみと同じなの?」という根本的な問題があり、新薬開発には工夫が必要です(測定装置とかはあるんですけど、そのデータをどう解釈するの、という問題ですね)。

 

かゆみ止めを開発するのは簡単にみえますが、かゆみの種類によっては、なかなか大変な仕事です。そして、そのようなかゆみ止めがもつ効果というのは、やはり大きなものがあるのです。


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[ 2012/07/02 22:35 ] 薬の話 | TB(-) | CM(-)

ガン細胞と免疫細胞をつなぐ橋ーCCR4 陽性ATL治療薬「ポテリジオ」 はてなブックマーク - ガン細胞と免疫細胞をつなぐ橋ーCCR4 陽性ATL治療薬「ポテリジオ」

2012年5月29日、協和発酵キリンから「再発又は難治性の CCR4 陽性の成人 T 細胞白血病リンパ腫」を適応としたポテリジオ(主成分 モガムリズマブ)が発売されました。

 

成人 T 細胞白血病リンパ腫(ATL)は、血液中の免疫細胞であるT細胞にヒト白血病ウイルス1型(HTLV-1)が引き起こす血液のガンです。HTLV-1(主感染経路はボイシ感染)は通常は症状を起こさず体内に潜伏しています(このような感染患者をキャリアと呼びます)。そして、キャリアが40歳を過ぎると、1000人に1人の割合でATLが発症します(厚生労働省のサイトに、ATLについてのわかりやすい説明が掲載されています)。

 

厚生労働省:ATLとHTLV-Iに関するQ&A

 

 

 

ATLについては、現在標準的な治療法は存在しません。これは、ALTの悪性度が高い上に、薬剤への治療抵抗性や治療後の再発が多く見られるからです。薬剤以外の治療法である「同種造血幹細胞移植」(骨髄移植や末梢幹細胞移植など)は、ATLに効果があるとされています。しかし、対象となる患者さんは限られる(特に、ATLには高齢者の患者が多い事情もある)ことから、広い範囲の患者さんに適応可能なATL治療薬の開発が望まれてきました。

 

ATLの患者さんの90%は、表面にCCR4というタンパク質が存在する「CCR4陽性ATL細胞」と呼ばれるリンパ球細胞をもつことが知られていました。CCR4陽性ATL細胞をもつ患者さんはATLの経過が悪いことが知られており、この細胞を特異的に破壊することでATLが治療できるのではないか、と考えられてきました。

 

そこで、CCR4陽性ATL細胞のみを標的とし、これを破壊することを目標として開発されたのがポテリジオです。

 

ポテリジオは直接CCR4陽性ATL細胞を攻撃するのではありません。ポテリジオは、モノクローナル抗体というタンパク質で、ATL細胞表面上のCCR4に特異的に結合します。そして、ポテリジオは、CCR4陽性ATL細胞とガン細胞を攻撃する免疫細胞(エフェクター細胞:NK細胞など)との間を橋渡しする役割を果たします。この「橋渡し」が成立するとADCC(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity:抗体依存性細胞傷害)と呼ばれる機構のスイッチが入って、ATL細胞は破壊される、というわけです。

 

 この過程をイラストにするとこんな感じ(Wikipediaからの引用)

744px Antibody dependent Cellular Cytotoxicity svg

(腫瘍細胞に抗体が結合し、抗体を介してNK細胞が結合し、NK細胞が細胞傷害物質を出し、腫瘍細胞は死ぬ、という模式図)

 

抗体には、特定のタンパク質(抗原)に結合する抗原結合部位(Y字型の分かれてる部分)と、その反対側にある免疫細胞結合部位(Y字型の根元の部分)が存在します。抗体は、抗原結合部位を介してATL細胞上のCCR4に結合し、免疫細胞結合部位を介して、エフェクター細胞と結合します。

 

エフェクター細胞は、抗体と結合すると、抗体に結合している相手方の細胞を攻撃するための様々な傷害物質を放出し、標的細胞を破壊します(抗体との結合によって、毒霧を吐き出す感じ、と何かの授業で聞きました)。この過程をADCCと呼んでいます。

  

つまり、ポテリジオは、CCR4陽性ATL細胞に選択的に結合することでADCCのスイッチを入れ、ATL細胞を破壊するのです。ちなみに生体には、CCR4陽性ATL細胞以外にもCCR4を発現する細胞(血小板)があるのですが、ポテリジオは血小板のCCR4には結合せず、ガン細胞特異的な効果が得られます。

 

ADCCを引き起こす抗体は、これまでにも医薬品で使用されてきました。しかし、協和発酵キリンの研究者は、独自に開発した「ポテリジェント技術」を用いて、ADCC活性をこれまでの抗体に比べ100倍以上引き上げました。ポテリジェント技術では、抗体を構成する糖鎖のなかのフコースという糖の量を減らすという工夫がなされています。このポテリジェント技術は、薬剤の効果を高める上で、非常に有効なものでした。

 

ポテリジェント技術の内容については、以下のサイトでわかりやすく説明されています。

 

抗体物語-3.抗体の応用-其の24「抗体の中心で、糖をなくす ~ポテリジェント技術~」

協和発酵キリンサイト
 

有機化学美術館・分館:日本発の抗体医薬・ポテリジオ

CGを使って視覚的に紹介。

 

 

ここまでの説明で予想できるように、ポテリジオが効果を示すためには、CCR4陽性ATL細胞の存在が必要です。つまり、CCR4陽性ATL細胞が存在しない患者さんでは、ポテリジオは効果を示しません。そのため、ポテリジオを投与する前には、CCR4陽性ATL細胞がきちんと存在することを確認しなくてはいけません。実は、そのための診断キット「ポテリジオテスト」も発売されています。

 

協和発酵キリン_ニュースリリース_2012年5月7日 「ポテリジオ(r)」のコンパニオン診断薬「ポテリジオ(r)テスト IHC」、「ポテリジオ(r)テスト FCM」新発売のお知らせ

 



ポテリジオテストのように、単一の分子が標的となる薬剤を使用する前に、患者さんがその分子を持っているかどうかを判定するための診断薬を「コンパニオン診断薬」と呼んでいます。

 

近年、抗がん剤においては、特定の遺伝子変異や特定の分子をもつガンを狙った薬剤がふえています。これらの薬剤の使用にはコンパニオン診断薬の存在が必要となります。コンパニオン診断薬による患者の絞り込みは、有効性の向上や、「効かないのに副作用だけ生ずる」という不利益の低下を可能にします。そのため、これからは「コンパニオン診断薬と治療薬の組合せによる治療」というパターンが増加すると考えられます。これが、「個別化医療」と呼ばれるものです。

 

個別化医療というのは、これまでの「なるべく広く多くの人に効果を示す薬をつくる」という薬剤開発方法とは、真逆の方向を行く方法です。つまり、「狭く特定の人に確実に効果がある薬を多種類つくる」と言うやり方です。製薬会社にとっては、関連する分子により病気を細分化することにより、開発速度が上がるという(化合物探索、臨床試験がやりやすくなる、臨床試験失敗の可能性が減る)メリットがあります。



というわけで、製薬会社は個別化医療に向けた開発姿勢のシフトを行なっていくのではないかと思います。もちろん、そのためには基礎研究や臨床研究と創薬現場との結びつきがきっちりできていることが必要です。これら3者のコーディネートを何らかの形で行うシステムの構築・改善が大事になると考えます。 


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[ 2012/06/24 13:18 ] 薬の話 | TB(-) | CM(-)

「薬の重い副作用」を紹介したサイト。 はてなブックマーク - 「薬の重い副作用」を紹介したサイト。

副作用のない薬はありません。その副作用の中には、命にかかわる重篤なものも存在します。このような副作用を生じた時には、すぐに医師の診察を受けることが必要です。

 

「薬による重い副作用には、どのようなものがあり、その初期症状はどのようなものなのか」をわかりやすくまとめたサイトがあります。

 

重篤副作用疾患別対応マニュアル|医薬品医療機器情報提供ホームページ

 

患者さんや患者の家族の方に知っておいて頂きたい副作用の概要、初期症状、早期発見・早期対応のポイントをできるだけわかりやすい言葉で記載しています。

 

副作用の種類ごとにpdfファイルが用意されていて、「どのような初期症状があるのか」「早期発見と早期対応のポイント」について、わかり易い言葉で書かれています。

 

なかでも、スティーブンス・ジョンソン症候群中毒性表皮壊死症(中毒性表皮壊死融解症)は、風邪薬などの身近な薬で起こる可能性があるものです(pdfサイトにリンクを張っています)。発生頻度は非常に低い(100万人に数人レベル)なのですが、発見が遅れると重い後遺症を残したり、生命に関わることもあります。薬を飲んだあと、下記の症状が生じたときは、これらの重い副作用の可能性を考え、できるだけ早く医師の診察を受けるようにしてください。

 

スティーブン・ジョンソン症候群の症状

「高熱(38℃以上)」、「目の充血(じゅうけつ)」、「めやに(眼分泌物(がんぶんぴつぶつ) )」、「まぶたの腫(は)れ」、「目が開けづらい」、「くちびるや陰部(いんぶ)のただれ」、「排尿(はいにょう)・排便(はいべん)時の痛み」、「のどの痛み」、「皮ふの広い範囲が赤くなる」がみられ、その症状が持続したり、急激に悪くなったりする


中毒性表皮壊死症の症状

「高熱(38℃以上)」、「目の充血(じゅうけつ)」、「くちびるのただれ」、「のどの痛み」、「皮ふの広い範囲が赤くなる」、がみられ、その症状が持続したり、急激に悪くなったりする


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[ 2012/05/28 23:36 ] 薬の話 | TB(-) | CM(-)
 

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Author:薬作り職人
十数年、新薬の研究に携わる研究者(薬理系)でした。2012年4月から、企画職として、新薬のアイデア作りなどの仕事に取り組むことになりました。

薬学生向けの季刊誌MILで、「名前で親しむ薬の世界」「薬作り職人の新薬開発日記」って言うコラムを連載してました。

観光地で売ってるミニ提灯集めてます。妻子持ち(2児の父)、嫁さんからぐうたら亭主と呼ばれます。


薬&提灯 詳しくは
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